General

Scientific Names: Crotalaria sessiliflora L.

Common Names: Ye Bai He , Fo Zhi Jia, Li Dou, Gou Ling Cao, Lan Hua Ye Bai He, Shan You Ma, Zhi Ma xiang Ling Ling, Nong Ji Li.

BOTANICAL:

药材基原: 为双子叶植物药豆科植物野百合的全草。

资源分布: 分布东北、华东、华南以及西南各地。

生态环境: 生于荒地杂草中。

Pharmacology

化学成分: 含有7种生物碱，其中含量较多者有农吉利乙素、农吉利丙素及衣吉利甲素（野百合碱Monocrotaiine）。甲素含量在全草中约0.02%，种子中约0.4%。 种子和全草含农吉利甲素即野百合碱（monocrotaline），种子含0.4%，未筛去种子的全草含0.02%；又谓种子可达1.69%。此处，尚分离出家吉利乙素、家吉利丙素。另据报道，还含倒千里光裂碱(reteonecine)和阔叶千里光次酸(platynecic acid)组成的一个新双稠吡咯啶生物碱。

农吉利抗癌的有效成分为野百合碱Ⅰ（即农吉利甲素、Monocrotaline）。农吉利种子含野百合碱0．2％。最近，合成了8个野百合的衍生物，其中3个在实验上具有抗癌活性。

体外试验证明：野百合碱100mcg／ml能抑制人体肝癌细胞株BEL-420细胞的生长，使细胞形态发生改变，细胞变圆，核固缩，深染，产生巨细胞和畸形细胞。野百合碱及其同类化合物在体内转变为相应的双稠毗咯啶衍生物，可以选择性地烷化细胞DNA分子上的特定区域，即与DNA分子发生交叉联合，阻止细胞的DNA合成期（S期）进入有丝分裂期（M期）；野百合碱还可以使果蝇的性染色体和蚕豆根尖分生细胞的染色体发生畸变或断裂，产生拟似于电离辐射的各种生物学效应。可嵌人DNA分子的特定部位与之形成复合体，从而抑制DNA的复制与转录；野百合碱也可以烷化细胞内辅酶Ⅰ分子上的尼克酰胺，而导致细胞生物氧化障碍；还可以作用于核糖体以干扰蛋白质的生物合成。由于癌细胞和肝细胞对野百合碱均具有很高的敏感性，可迅速而明显地产生上述作用，因此很难排除药物对正常肝细胞的损伤。

Efficacy

抗肿瘤： 野百合碱对小鼠肉瘤-180、白血病L615、大鼠瓦克癌-256等均有一定的抑制作用（接种后24小时开始治疗），其中以对瓦克癌-256疗效最为显著。另有报告，对S37抑制率为54-75%。如在野百合碱母核氮原子上引人氧原子，毒性可降低，但对肉瘤-180的抑制率亦随之降低。临床试用于皮肤癌及子宫癌有较好的疗效，对白血病亦有一定效果。此生物碱为双稠毗咯啶类，其抗癌作用与烷化剂相似。

IN VITRO:

1. Indap MA, et al., Combined effect of cyclophosphamide and extracts of Crotalaria and Senecio plants on experimental tumours.Indian J Physiol Pharmacol. 1986 Apr-Jun; 30(2):182-6.
2. Zalkow LH, et al., Synthesis of pyrrolizidine alkaloids indicine, intermedine, lycopsamine, and analogues and their N-oxides. Potential antitumor agents. J Med Chem. 1985 Jun; 28(6):687-94.
3. Huang L, et al., [The isolation of antitumor active principle of Crotalaria sessiliflora and synthesis of its derivatives (author's transl)]. Yao Xue Xue Bao. 1980 May; 15(5):278-83.
4. Sharma RK, et al., Antitumor and antimicrobial screening of crosemperine, the otonecine ester occurring in Crotalaria semperflorens Vent. II.J Med Chem. 1968 May; 11(3):620-1.
   
   
   

IN VIVO:

1. National Toxicology Program, Toxicology and carcinogenesis studies of riddelliine (CAS No. 23246-96-0) in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser. 2003 May; (508):1-280.
   

CLINICAL:

治疗恶性肿瘤：各地所用的制剂、方法，以及临床疗效均不尽相同。山东主要采用30%酒提农吉利注射液，每日肌注10ml，同时口服农吉利煎剂，日服3次，每次80ml，部分病例每日另加30%酒提注射液40ml静注（这些病例每日全身最多接受量相当于农吉利干草39g）。对皮肤癌及宫颈癌另用注射液局部封闭或农吉利鲜草浆贴敷。治疗时间2-8个月，一般为6个月。共观察250例，其中宫颈癌53例，临床治愈之例，显效4例，改善30例，乳腺癌20例，显效1例，改善12例；胃癌60例，显效1例，改善33例；肝癌13例，改善斗例；肺癌35例；改善16例；食管癌10例，改善7例；皮肤癌12例，临床治愈3例，改善7例；直肠癌13例，改善8例；阴茎癌6例，改善6例；其他癌28例，显效1例，改善18例。总有效率为60.5%。另外观察115例，主要采用100%水提农吉利注射液，每日肌注或局注4ml。皮肤癌加用鲜草浆外敷或离子透入120次，其他肿瘤均另服农吉利片剂或糖浆，每日2次，相当干草2-5g。治疗时间同前。结果胃癌16例，显效3例，改善3例；食管癌14例，显效4例，改善8例，宫颈癌19例，临床治愈1例，显效1例，改善12例；乳腺癌9例，改善3例；肺癌6例，改善4例；肝癌6例，改善3例；阴茎癌5例，临床治愈1例（配合外科切除），改善2例；直肠癌6例，显效1例，改善4例，皮肤癌19例，临床治愈5例（2例配合外科切除，3例加用衣吉利甲素），显效2例，改善3例；口腔粘膜癌1例，临床治愈1例（配合手术）；其他癌14例，临床治愈4例（3例加手术，1例加放疗）。总有效率为61.7%。从上述两组治疗结果看，酒提与水提制剂的疗效似无明显区别；药物的副作用不大，服片剂者有轻度胃部不适，注射水提制剂者局部有轻度疼痛。又据衣吉利治疗宫颈癌30例的报道，采用栓剂和注射剂，栓剂每个含生药6g，肌肉注射剂每毫升含生药2或3g，静脉注射剂每毫升含生药0.5g、0.7g或1.Og。治疗方法：每天肌肉注射2次，每次4ml；或用静脉注射剂20-40ml加生理盐水10ml行静脉注射，每日1次。局部每日用栓剂1粒置于阴道内，使与肿瘤组织直接接触；同时用肌肉注射液10ml行瘤体内注射，每日或隔日1次。连续治疗1个月，无效者改行放射治疗，有效者继续治疗，最长达5个月以上。结果显效6例，有效增14例乙显效标准是主观症状消失，宫颈光滑或肿块缩小一半以上、宫旁浸润大部消退，宫颈活体及脱落细胞学检查阴性或残留少数癌细胞，连续观察3个月，病情无反复者；有效标准是主观症状改善，瘤体缩小不及1/2或病变稳定，宫旁浸润控制无发展，连续观察1个月以上者。其中以早期宫颈癌，属菜花型或糜烂型者，有效率较高。治疗过程中定期检查血象及肝、肾 功能，均无异常，亦未见胃肠道反应。从农吉利种子或全草分离出的农吉利甲素曾试用于治疗恶性肿瘤22例，其中宫颈癌12例，皮肤癌3例，乳癌、食管癌各2例，直肠癌、贲门癌、阴茎癌各工例。宫颈癌以肿瘤及肿瘤周围局部注射为主，隔日注射100mg；皮肤癌用局部注射和外敷；其他癌每日肌注50mg，或静滴50-100mg。均以10天、20天或30天为一疗程（视每次用量多少而定），间隔10天再行第二疗程。用药时间自30-97天不等，总量多数在1500-4500mg之间。治疗结果：肿瘤消失或缩小一半以上者5例（宫颈癌4例，皮肤癌1例）1中瘤明显缩小，但不到原来一半的3例（宫颈癌2例，直肠癌1例）；其余无效。有过症状改善者13例。毒性反应：首先表现为食欲减退，以后随着用药量的增加而相继出现腹胀、恶心、呕吐，如不及时停药，则将出现肝肿大、腹水、肝功能障碍和血小板减少。1例因肝损害进行性加重，出现腹水、黄疽、肝昏迷和上消化道出血而死亡。

现代应用:

1．宫颈癌
有报道用农吉利治疗宫颈癌30例，采用栓剂和注射剂，栓剂每个含生物6g，肌肉注射剂每ml含生药2或3g，静脉注射剂每ml含药0.5、0.7、1.0g。治疗方法：每天肌肉注射2次，每次4ml；或用静脉注射剂20～40ml加生理盐水10ml行静脉注射，每日1次。局部每日用栓剂1粒置于阴道内，使与肿瘤组织直接接触；同时用肌肉注射液10ml行瘤体内注射，每日或隔日1次。连续治疗1个月，无效者改行放射治疗，有效者继续治疗，最长达5个月以上。结果显效6例，有效14例。显效标准是主观症状消失，宫颈光滑或肿块缩小一半以上，宫旁浸润大部消退，宫颈活体及脱落细胞学检查阴性或残留少数癌细胞，连续观察3个月，病情无反复者。其中以早期宫颈癌，属菜花型或糜烂型者，有效率较高。治疗过程中定期检查血象及肝、肾功能，均无异常，亦未见胃肠道反应。

2．各种肿瘤
山东德州地区肿瘤研究组报道，应用农吉利治疗恶性肿瘤115例，其中胃癌16例，阴茎癌 5例，直肠癌6例，皮肤癌19例，口腔粘膜癌1例，其他癌14例，肝癌6例。对内脏癌以口服及肌注为主，对皮肤癌以局部敷贴配合电离子透入为主，对宫颈癌、阴茎癌、直肠癌亦以局部用药为主。方法局部敷贴：取农吉利鲜草（全草）捣烂成糊状，干全草则压成细粉，用水调成糊状，根据病灶大小，适量外敷患处，每日2次，直至疮面愈合止。离子透入：取药如上，将适量糊状农吉利涂于纱布上，放在疮面上，然后放上阳极，以轻刺感为宜，每日1次，每次20～30min，12天为1疗程，间隔7天再行第二疗程。局部注射：浓度为50％或100％两种水提农吉利注射液，每支2ml，每日1次或隔日1次在病灶边缘注射1次，每次2～4ml。口服：为糖浆和片剂两种。糖浆每100ml内含药量相当于农吉利鲜草30g，每次20～50ml，每日服2～4次；片剂每片重0.3g，内含药量相当于农吉利生药5g，每次4～1O片，每日服3次。肌肉注射：制品同局部注射，肌肉注射每次4ml，每日2次。疗效：共计115例，有效79例（基本痊愈16例，显著有效19例，有效44例），无效36例，总有效率为68.7％。

农吉利粗制剂和野百合碱可治疗各种肿瘤，外用为主，辅以肿瘤基底部位注射治疗皮肤癌；以肌注和静注治疗胃癌、食管癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌及血液系统肿瘤认为有一定疗效，但因该药全身应用时对肝脏毒性太大，故不宜多用。 (source)

Safety

毒理学： 野百合碱口服吸收迅速，主要由尿中排出，在肝、肺、肾内浓度很高，对这些器官有损害，并干扰肝细胞的有丝分裂，形成巨细胞及肝功能障碍、肝细胞坏死，产生腹水、干扰铜代谢等，对肺变有较严重的毒性。小鼠腹腔注射的半数致死量为325mg/kg，大鼠腹腔注射的半数致死量为175mg/kg。用单层细胞培养法，家吉利甲素350、500μg/ml能抑制人胚肾细胞DNA的合成，属损伤模板型药物，损伤作用是不可逆的，认为临床应用应注意其对肾脏的毒性，防止肾功能衰竭。野百合碱毒性极大，大鼠皮下注射半数致死量134±11.6mg/kg，动物均表现全身出血，肝脏明显浊肿充血。大白鼠（30mg/kg/7天）、狗（18mg/kg10/天）亚急性毒性试验，表明肝。肾功能无明显影响，白细胞与血小板轻度下降。给犬高剂量（62. 5mg/kg，7天后改为122.5mg/kg）则出现白细胞总数及血小板数降低；肝、肺受损害较严重。大白鼠高剂量(80mg/kg/天）亚急性毒性试验，转氨酶呈进行性升高，白蛋白结合能力下降，肝脏储铜量升高，腹水病鼠的门静脉压上升，抑制肝细胞的有丝分裂，并使肝脏中出现巨细胞。二巯基丁二钠（抗放射药）、左旋半眈氨酸盐酸盐对野百台碱引起的大鼠毒性有一定的防护作用，但抗癌作用也被轻度削弱。美丽野百合（Crotaiaria spectabilis Roth）的毒性因动物种属而有很大差异。